2015年执业药师药物化学考点：抗疟药

　青蒿素(Artemisinin)是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型结构的倍半萜内酯化合物。

　　青蒿素结构中含有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。青蒿素含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。青蒿素在体内的代谢物为双氢青蒿素、脱氧双氢青蒿素、3α-羟基脱氧双氢青蒿素和9，10-二羟基双氢青蒿素。

　　青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。本品主要对间日疟、恶性疟、抢救脑型疟效果良好，但复发率稍高。其口服活性低、溶解性小。

　　青蒿素的结构与活性关系研究表明，内过氧化物对活性存在是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)，完全失去抗疟活性。虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧化物还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化物一缩酮一乙缩醛一内酯的结构。经进一步的研究认为，疏水基团的存在和过氧化桥的位置对其活性至关重要。

　　将青蒿素c-10羰基还原得到二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠疟比青蒿素强l倍，为青蒿素在体内还原代谢物。二氢青蒿素经醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。

　　蒿甲醚(Artemether)为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，本品有两种构型，即a型和 J8型。α型为黏性油，固化后的熔点为97～100%;卢型为无色片状结晶，熔点86～88℃。临床上使用为α型和卢型的混合物，但以β型为主，在油中的溶解度比青蒿素大。[α]D25+168°～173°。

　　本品对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强l0～20倍。在体内的主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素。

　依据2，4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可能有抗疟活性，发现乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均对疟疾具有较好的预防和治疗作用。

　　乙胺嘧啶(Pyrimethamine)为二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，干扰疟原虫的叶酸正常代射，使核酸合成减少，从而抑制疟原虫的细胞核分裂，使疟原虫的繁殖受到抑制。

　　乙胺嘧啶对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。其特点是作用持久，服药一次作用可维持一周以上。为了杀灭耐乙胺嘧啶虫株，近年来国外将乙胺嘧啶和二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺多辛一起组成复合制剂，起到双重抑制作用。

　　此外，乙胺嘧啶也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾和休止期抗复发治疗。

　　乙胺嘧啶治疗量使用时，通常口服毒性很低，应用安全。长期大量应用会出现叶酸缺乏症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，偶可出现巨幼细胞性贫血、白细胞缺乏症等。但如定期检查血常规，及早停药，可自行恢复。给予亚叶酸钙可改善骨髓造血功能。